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Physiopathologie des Récepteurs Nucléaires Orphelins

 

Les facteurs de transcription (FT) sont généralement fixés sur de nombreux (~10.000) sites génomiques dans chaque cellule où ils sont exprimés, avec assez peu de variation en fonction du type cellulaire. Néanmoins, un nombre beaucoup plus restreint (de l’ordre du millier) de ces sites de fixation est en réalité actif (i.e. conférant une régulation transcriptionnelle par le FT aux gènes près desquels ils sont localisés) et ce répertoire varie avec le type cellulaire. De plus, un FT donné peut réguler un programme transcriptionnel cohérent (également de manière dépendante du type cellulaire), conduisant à l’induction d’un caractère pathophysiologique donné. Comment ces programmes transcriptionnels différentiels sont régulés, via quels mécanismes épigénétiques, à l’aide de quels partenaires d’interaction (les co-régulateurs transcriptionnels) est encore mal compris.

Nous posons ces questions générales dans l’équipe en utilisant le FT ERRα comme modèle. ERRα régule le métabolisme cellulaire d’une manière qui dépend largement des co-activateurs PGC1. ERRα est également fortement exprimés dans les tumeurs à mauvais pronostic où il régule de nombreux aspects de la progression cancéreuse (prolifération, résistance à l’hypoxie, angiogenèse, migration et invasion cellulaires…) d’une manière indépendante des PGC1. Nos buts actuels sont i- d’identifier les modulateurs transcriptionnels interagissant (physiquement et fonctionnellement) avec ERRα pour induire la migration et l’invasion cellulaires (comme caractéristiques de l’agressivité tumorale), ii- d’identifier les conséquences moléculaires de ces interactions aux niveaux génomique et transcriptomique, iii- de déterminer précisément les phénotypes cellulaires modulés par ERRα lors de ces interactions.

Pour ce faire, nous utilisons diverses techniques : analyses bio-informatiques, biologie moléculaire (RNA-Seq, ChIP, ChIP-seq, analyse des modifications épigénétiques d’histone, qPCR), biologie cellulaire (analyse dynamique de la migration cellulaire, du réseau d’actine, des points focaux d’adhésion…), test d’invasion in vivo.