Soutenance de Thèse : Amélie Joly

Le 23 octobre, Amélie Joly de l'équipe de François Leulier soutiendra sa thèse intitulée :

"Conséquences de la malnutrition protéique chronique sur la physiologie juvénile : analyse de l’effet du sexe dans un modèle murin"

Résumé : 

La malnutrition protéique affecte encore plus de 150 millions d'enfants à travers le monde. Elle a des conséquences durables sur l'organisme, incluant un retard de croissance et des dysfonctions métaboliques. L’étiologie de la malnutrition est complexe, associant des facteurs de risques maternels et environnementaux. Récemment, des méta-analyses ont suggéré que le sexe pouvait également être un facteur de risque, les garçons étant plus susceptibles d’être malnutris que les filles. De nombreuses études sur les rongeurs ont démontré que la croissance et le métabolisme étaient des processus biologiques différemment régulés en fonction du sexe, mais les conséquences de la malnutrition protéique juvénile en fonction du sexe demeurent inconnues. En utilisant un modèle murin, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle la réponse physiologique à la malnutrition protéique juvénile diffère entre les mâles et les femelles. Dans cette optique, nous avons nourri des souris avec un régime contrôle ou avec un régime pauvre en protéines pendant 5 semaines après le sevrage. À la fin de la procédure, les mâles malnutris sont plus petits et plus maigres que les mâles contrôles. Au contraire, les femelles malnutries présentent un retard de croissance minime. De plus, l’équilibre énergétique – incluant l'efficacité alimentaire, la dépense énergétique, le métabolisme du glucose et des lipides – est complètement dérégulé en réponse à la malnutrition chez les mâles, mais est peu ou pas altéré chez les femelles. Cependant, l'adaptation apparente des femelles à une alimentation pauvre en protéines se fait au détriment de leur maturation sexuelle. En effet, les femelles malnutries présentent une puberté perturbée, détectée par une ouverture vaginale retardée, un poids utérin faible et un cycle estral irrégulier. En revanche, la maturation sexuelle des mâles, évaluée par la séparation balano-préputiale, la production de spermatozoïdes et les niveaux de testostérone, n'est pas affectée par la malnutrition. Nos données suggèrent donc que les souris juvéniles allouent différemment leurs ressources énergétiques en réponse à la malnutrition protéique en fonction de leur sexe, les mâles investissant dans la maturation sexuelle et les femelles dans la croissance et l’homéostasie métabolique. Quels pourraient être les mécanismes sous-tendant ces compromis développementaux ? Le manque de protéines dans l’alimentation est détecté notamment dans le foie via l’activation de l’enzyme GCN2 (General control nonderepressible 2), qui contrôle un vaste programme transcriptionnel. Une analyse transcriptionnelle hépatique a confirmé que la réponse métabolique à la malnutrition protéique est sexuellement dimorphique, révélant que les mâles et les femelles répondent à la malnutrition en régulant des voies métaboliques différentes. En effet, nous avons détecté une activation différentielle des cibles de la voie GCN2 en fonction du sexe chez les souris malnutries. En particulier, l'hépatokine FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21) est beaucoup plus fortement induite chez les mâles que chez les femelles malnutries. FGF21 est classiquement connu pour réguler l’adaptation de nombreux processus physiologiques (métabolisme énergétique, croissance, puberté…) à un manque de protéines dans l’alimentation. Cette hormone pourrait contribuer aux phénotypes sexuellement dimorphiques observés en réponse à la malnutrition protéique juvénile.